Menu Close

RECENT ADVENCES IN ETIOPATHOGENESIS OF ADOLESCENT IDOPATHIC SCOLIOSIS

LECTURE

İ.T.BENLİ
Professor of Orthopaedics and Traumatology, Baskent University, Istanbul Hospital, İstanbul, Turkey.

Abstract
Although idiopathic scoliosis is basically defined as lateral deviation of vertebral column, regarding the data acquired during last 30 years, it is defined as a three dimensional deformity characterized by deformation of physiologic curves in the sagittal plane and axial rotation of the apex. Historically, the disease has been defined long time ago, but most of the theories about the etiology were not proved. First studies have been supported multifactorial genetic transition. On the contrary the most respected theory of the last years was existence soft tissue abnormality, neurologic and neuroendocrine disorders. Low melatonin level has been proposed as a reason for disorder in spinal column development causing scoliosis, relying upon the studies showing the development of scoliosis in the chickens with pinealectomy. The argument of platelet dysfunction and insufficient effect of calmodulin, a receptor protein, regulating the contractile proteins of paravertebral muscles as a cause of idiopathic scoliosis, has been based upon the studies of last years. On the other hand, CNS and cerebellar disorders and diminution in some deep senses like vibration and proprioception have been shown in idiopathic scoliosis patients. Important developments in genetic studies took place in last 5 years. The disease has been shown to be related with many genotypic polymorphisms and idiopathic scoliosis almost has been proved to be a genetic disorder of having dominant inheritance and heterogenic penetrans. Nevertheless, the gene defects in the 1st, 5th, 6th, 7th, 8th, 9th, 12th, 13th, 14th, 15th and 17th chromosomes are defined as candidate genes for the etiology of the disease. Today, the interest is on the genetic researches focusing on polymorphic screening tests related with progression. It seems that; in the near future, with the help of selective fertilization, the decrease in the incidence of scoliosis, early diagnosis and easier treatment of progressive curves and may be, after understanding the causing gene defect completely, the medical treatments for prevention or slowing down the disease will not be a dream.
Key words: Idiopathic scoliosis, etiology, etiopathogenesis, genetics

Giriş
Son 3 dekattır görüntüleme yöntemlerindeki büyük gelişmeler, omurganın biyomekaniği, anatomik ve fizyopatolojik özellikleri hakkında sahip olduğumuz bilgileri artırmış ve Hipokratʼtan beri bilinen idiopatik skolyozun tanı ve tedavisinde önemli bir atılım yaşanmasına yol açmıştır [75] . Cotrel ve Dubousset, eğriliğin üç planlı karakteristik özelliklerini tanımlamışlar, hastalığım omurganın sadece yana doğru bir eğrilikten ibaret olmadığını, beraberinde sagittal fizyolojik konturlarda bozulma apikal omurgada rotasyonel bir deformite ile birlikte olduğunu göstermişlerdir [26].

Hipokrat döneminden bu yana üzeride en çok durulan en eski teori yanlış duruş ve aşırı yük taşıma olmuştur. Postüral eğrilikler, alt ekstremite eşitsizliği, gelişimsel kalça çıkığı gibi gerçek sebepler dışında, kötü duruş alışkanlığı (öğrenci pozisyonu) veya histeroid tipte olabilir. Postüral eğrilikler, hastanın kendi isteği ile ya da muayene eden tarafından düzeltilebilir ve hasta tarafından düzeltilmiş pozisyonda tutulabilir. Gerçi postüral eğrilikler seneler içinde yapısal eğriliklere dönüşebilir, ancak yine de idiopatik skolyozdan farklı antite oldukları kesin olarak bilinmektedir. Bu nedenle toplumdaki kötü duruş veya ağır çanta taşımak gibi nedenlerin idiopatik skolyoza yol açtığına dair inanışlar tamamen yanlıştır [16, 46, 53, 116].

Son 50 yıldır idiopatik skolyozun etiyolojisi üzerine araştırmalar yoğunlaşmıştır [46, 53, 116]. Kötü duruş teorisi yerini primer germ defekti veya büyüme bozuklukları teorisine bırakmış.

İdiopatik skolyoz 1980ʼlerden sonra 3 planlı bir deformite olarak tanımlanmaya başlamıştır. Hipokrat zamanında idiopatik skolyozun, kötü duruş alışkanlığına bağlı geliştiğine inanılıyordu [75].

Büyüme eğriliğin progresyonu ve patoanatomik değişikliklerin yapısal hale gelmesini sağlasa da temel olarak etiyolojik faktör olarak rol oynamamaktadır [50]. Daha sonra yapılan araştırmalar, merkezi sinir sistemindeki bir bozukluk, bağ dokusu anormallikleri ve genetik geçiş üzerinde yoğunlaşmıştır [16, 75, 116].

Son 20 yıldır biyokimyasal etkenler ve beslenmemin yarattığı yapısal defektler veya endokrin bozuklukların hastalığa yol açtığına dair çalışmalar da yayınlanmıştır [50].

Paravertebral kas dengesizliği ve omurganın asimetrik büyümesi
Polio sekeli hastalarda paravertebral adale felçlerine bağlı gelişen skolyoz paterni, idiopatik skolyozun sebebinde paravertebral kaslardaki felç veya dengesizliğin rol oynamayıp oynamadığı sorusunu gündeme getirmiştir. Yapılan araştırmalar paravertebral kas kitlesinin özellikle apikal vertebra civarında konkav tarafta kitlesel olarak daha fazla, konveks tarafta daha az görülmesi teoriyi destekler görünmüştür. Bu durumun özellikle HeuterWalkman kanununa göre, kas uyarısından yoksun kemikte gelişme bozukluğu olacağı öngörüsü ile omurga cisimlerinde bir tarafta az diğer tarafta çok büyüme ile kamalaşma sonucu skolyotik eğriliğin ortaya çıktığı ileri sürülmüştür [63]. Daha sonra yapılan bir çok çalışmada kas kitleleri arasında belirgin fark olsa da fonksiyonel olarak her iki taraftaki kaslar arasında bir fark olmadığı elektrofizyolojik çalışmalarda gösterilmiştir. Kas dengesizliğinin sebeplerinden biri olan histolojik ve biyokimyasal yapısı ile ilgili görüşler bağ dokusu bozuklukları bölümünde ileride ayrıca üzerinde durulacaktır. Zoabli ve arkadaşları, 2007ʼde yayınladıkları çalışmada, konkav taraftaki kas kitlesinin konveks tarafa nazaran hafifçe fazla olduğunu, ancak fonksiyonel bir farkları olmadığını göstermişler, oluşan değişimin, eğriliğe sekonder geliştiğini ileri sürmüşlerdir [130].

Osteoporoz ve vertebral kamalaşma
İdiopatik skolyozda apikal bölgede konkav tarafta osteoporoz, konveks tarafta skleroz görülmesi, temelde kemik mineral metabolizması bozukluğu ile ortaya çıkan bir sorun olduğu ve vertebral cisimlerdeki ezilme ve çökme sonucu gelişen bir kamalaşmanın skolyoza yol açtığı düşünülmüştür [63]. Yapılan dansitometri çalışmalarında ve vertebral cisimler alınan örneklerin histopatoojik incelemelerinde, osteoporozun kesin olarak eğriliğe sekonder geliştiği gösterilmiştir [50, 63, 75]. Diğer taraftan yüklenme ile konkav tarafta, konveks tarafa nazaran büyümede vertebral cisimlerdeki asimetrinin geliştiği, bu nedenle kamalaşmanın eğriliğe sekonder olarak zamanla oluştuğu düşünülmüştür [63]. Szalay ve arkadaşlarının 2007ʼde yayınladıkları, 49 adölesan idiopatik skolyoz hastasını içeren çalışmada, BMD taramalarında hiçbir hastada osteoporoz olmadığı belirlenmiştir [108].

Apikal rotasyon, sagittal konturların yapısal bozukluğu ve anormal biyomekanik yüklenme
İdiopatik skolyozda apikal bölgede en fazla, eğriliğin uç vertebralarına doğru azalan bir rotasyonel deformite olduğu belirlenmiştir [1]. Uzun yıllardır bu apikal rotasyonun vertebrada anormal bir torsiyonel etki ile skolyoza yol açtığı düşünülmüştür [17, 31]. Normelli ve arkadaşları da sağ torasik skolyozlu hastalarda soldaki kaburgaların sağa nazaran daha uzun olduklarını göstermişlerdir [77]. Sevastik ve arkadaşları torakal bölgede sağa doğru olan bir torsiyonun zamanla idiopatik skolyoza yol açtığını, bunda sol taraftaki pediküllerin ve kaburgaların anormal büyümesinin yani daha uzun olmalarının da etkili olduğunu rapor etmişlerdir [100-101]. Ne var ki, apikal bölgede rotasyona yol açan veya rotasyonu başlatan nedenin ne olduğu konusu hep karanlık kalmıştır. 1980ʼli 174 Türk Omurga Cerrahisi Dergisi yıllarda modern enstrümantasyon sistemlerinin öncüsü Cotrel-Dubousset enstrümantasyon sistemi de bu nedenle derotasyon manevrasını temel düzeltici manevra olarak seçmiştir [26]. Buna karşın derotasyonel etkinin normal vertebral alanlara aktarılması sonucu dekompenzasyon ve imbalans sorunları oluştuğu da belirlenmiştir [39]. Bu nedenle, idiopati skolyozu patogenezinde olduğu söylenen bir torsiyonun tüm vertebral kolonu etkilemesi beklenirken, sadece bir bölgeyi etkilemesi akılda soru işaretleri doğurmaktadır. Daha açık kabul edilen görüş, apikal bölgedeki rotasyonun eğriliğe sekonder geliştiğidir. Stagnara, torakal bölgedeki yapısal konturlara göre normal bireyleri gruplara ayırmıştır. Buna göre torakal bölgedeki fizyolojik kifozda azalma ve lordotik parenin skolyoza yol açtığını ileri sürmüştür [50] (Şekil 3). Cotrel ve Dubousset, bu görüşü destekler nitelikte veriler elde etmişlerdir. İdiopatik skolyozlu hastaların apikal rotasyon miktarınca döndürülerek çekilen sagittal grafilerde hastaların hemen hepsinin torakal bölgesinde hipokifoz veya lordoz olduğu saptanmıştır [26]. Carpintero ve arkadaşları, bu asimetrik lordoz ve rotasyonun skolyoza yol açtığını tavşanlarda deneysel bir çalışmayla da göstermişlerdir [17]. Braun ve arkadaşları 2006 yılında deneysel olarak torakal bölgeleri bir gerdirici yardımıyla asimetrik kuvvet uygulanan keçilerin % 91ʼinde skolyoz oluştuğunu saptamışlar, sagittal konturlara etki eden bu asimetrik gerdirme işleminin insanda benzer etkiler yaratabileceğini ileri sürmüşlerdir [12]. Bu veriler patogeneze ışık tutmakla birlikte asıl etiyolojik faktörün yani yapısal lordoza neden olan etmenin ne olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır. Bu durumun ispatlanmamakla birlikte, genetik geçişli olduğu üzerinde durulmaktadır. Stagnara, torakal bölgedeki yapısal konturlara göre normal bireyleri gruplara ayırmıştır. Buna göre torakal bölgedeki fizyolojik kifozda azalma ve lordotik parenin skolyoza yol açtığını ileri sürmüştür.

Bağ dokusu anormallikleri
Bağ dokusu hastalıklarında skolyozun eşlik etmesi, acaba idiopatik skolyozun da temelinde bir bağ dokusu bozukluğu olup olmadığını düşündürmüştür. Marfand hastalığı veya diğer osteokondrodisplazilerde ve proteoglikan metabolizması enzim defektlerinde (polimukosakkoridozlar) gibi hastalıklarda kural dışı ve heterojen (torakal, torakolumbar ve lumbar) eğrilik tiplerinin görülmesi araştırmacıları, başlıca kemik yapı, paravertebral adaleler ve bağlar, intervertebral disklerin histokimyasal, ultrastüktürel ve biyokimyasal yapılarını incelemeye yöneltmiştir. Oegema ve arkadaşları, Pedrini ve arkadaşları idiopatik skolyozlu hastaların intervertebral disklerinden aldıkları örneklerde proteoglikan düzeylerini araştırmışlar ve normal kişilerin disk kontentiyle karşılaştırmışlardır [80, 83]. Belirlenen kollojen yapısındaki farkların idiopatik skolyozun etiyolojisinde rol oynadığı ileri sürülmüş olsa da, bu görüş genel kabul bulmamış, Tip I ve Tip II kollojen oranlarındaki değişikliğin ikincil olarak geliştiği düşünülmüştür. Esas önemli olanın kollojen kodlamasındaki farklı gelişimin olduğu, bu durumun hastalığın kökeninde yer alabileceği bildirilmiştir [19]. He ve arkadaşları ise annulus fibroziste Tip I ve II kollajenin, idiopatik skolyozlu hastalarda asimetrik dağılımı söz konusu olduğunu, bunun idiopatik skolyozun etiolojisinde rol oynayabileceğini, daha da önemlisi, eğriliğin progresyonundan sorumlu önemli bir faktör olduğunu ileri sürmüşlerdir [47]. Zaleske, intervertebral diskteki heksozamin içeriğini araştırmış ve idiopatik skolyozlu hastalarda % 25 daha düşük olduğunu saptamıştır. Zaleske, bu durumun nedenden çok bir sonuç olduğunu ileri sürmüştür [127].

Oegema ve arkadaşları, serebral palsili ve idiopatik skolyozlu ve normal bireylerdeki intervertebral disk proteoglikan düzeyleri araştırmışlar, serebral palsili ve idiopatik skolyozlu hastalarda proteoglikan düzeyleri benzerken, bu iki grubun da kontrollere nazaran belirgin daha fazla olduğunu belirlemişler, bu nedenle diskteki bu biyokimyasal değişikliğin sekonder olduğunu düşünmüşlerdir [80].

Skolyotik hastalarda diğer bağ dokusu elemanları da incelenmiştir. Ligamentum flavum yapısında, lif yoğunluğunun azaldığı, düzensiz bir dağılıma sahip olduğu gösterilmiştir. Hadley-Miller ve arkadaşlarının saptadığı bu bulgunun idiopatik skolyoz etiyolojisinde bir role sahip olduğu ileri sürülmüş olsa da, biyomekanik olarak ligamentum flavumun omurga dengesinde çık önemli bir rolü olmaması bu teorinin doğruluğu hakkında şüpheler doğurmuştur [45]. Bununla beraber genel olarak omurgadaki fibrile fibröz sistemin elastik yapılarındaki bozukluğun veya değişikliğin hastalığı oluşturduğu yolunda birkaç çalışma daha yapılmıştır [71]. İdiopatik skolyoz hastalarında paravertebral kaslarla ilgili yapılan histokimyasal ve elektromyografik çalışmalarda da bazı anormallikler saptanmıştır [52, 62, 98, 105, 128]. Bylund ve arkadaşları, idiopatik ve diğer tip skolyoz tiplerinde torasik erektör kasın fibrin tiplerinin farklı olduğunu saptamışlardır [15].

Ford ve arkadaşları, paraspinal kaslarda kas iğciklerinin yapısında idiopatik skolyozdaki göz ardı edilemez değişikliklerin neden veya sonuç olabileceğini ileri sürmüşlerdir [40]. Gibson ve arkadaşları da idiopatik skolyozlu hastalarda paraspinal kaslarda kas protein sentezi oranının nispeten düşük olduğunu göstermişlerdir [43]. Low ve arkadaşları ise idiopatik skolyozlu hastalarda paravertebral adalelerdeki sinir fibrilleri ve kas iğciklerinin ultrastrüktürel yapısında farklılık olduğunu belirlemişlerdir [62]. Saatok ve arkadaşları, idiopatik skolyozlu hastalarda eğriliğin konveks tarafında protein ve DNA konsantrasyonunun daha yüksek olduğunu, erektör spina kasının iki tarafta farklı gelişim gösterdiğini, ancak bu durumun sebep mi sonuç mu olabileceği konusunda bir yorum yapılamayacağını bildirmişlerdir [95].

Gibson ve arkadaşları, idiopatik skolyozlu hastalarda eğriliğin üst ve alt bölgesi arasında protein sentezi ve RNA aktivasyonu açısından fark olmadığını, ancak apikal bölgede konveks tarafta konkav tarafa nazaran daha fazla protein sentezinin olduğunu, kas kontraktil aktivitesinin artmış olduğunu gösterdiler [43]. Hsu ve arkadaşları, yaptıkları çalışmada paravertebral kaslardaki çoğu değişikliğin hastalığın progresyonu ve ciddiyeti ile korele olarak ortaya çıktığını, neden değil bir sonuç olduğunu saptamışlardır [52]. Yoram ve Robin idiopatik skolyozlu hastalarda paravertebral kasların kalsiyum kontentinde artma olduğunu gözlemlemişlerdir. Bu bulgunun kasların hücre membranlarındaki kalsiyum pompalarının bozukluğuna yol açtığını ve idiopatik skolyozun etiyolojisinde bu durumun rol oynadığını ileri sürmüşlerdir [124-125].

Hamilelikte, bebeğin anne karnındaki duruşunun anne kalp sesleri ile ilgili olarak, yapısal bir değişikliğe yol açtığı konusunda hipotetik görüşler de vardır. Berman ve arkadaşları, hamile olan idiopatik skolyoz hastalarında progresyon saptamışlar, gebelikte östrojenik etki ile oluşan ligamentöz laksitenin bunun sebebi olabileceğini düşünmüşler ve böyle bir etki yaratan durumun omurga eğriliklerinin oluşmasında da etkin olabileceğini iddia etmişlerdir [10]. Xu ve arkadaşları, idiopatik skolyozlu hastaların vertebral son plaklarından aldıkları örneklerde transforme edici büyüme faktörü beta 1 (TGFbeta1) ve temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF) ile proteoglikan kor protein düzeylerini araştırmışlardır. TGFbeta1 ve bFGF düzeylerinin konkav tarafta belirgin olarak yüksek olduğunu kor proteinlerinin ise düşük olduğunu, bu durumun idiopatik skolyoz etiolojisinde neden veya eğriliğe sekonder gelişebileceğini ileri sürmüşlerdir [110].

Nörolojik fonksiyon bozukluğu
Nörolojik fonksiyonlarda bozukluk olduğuna dair görüşler çok eskilere dayanmaktadır. Santral sinir sisteminin (serebral palsi vb.) ve medulla spinalisin (polio vb.) hastalıklarında skolyozu görülmesi, idiopatik skolyozun da nöromusküler bir kökeni olduğunu düşündürmüş, fakat yapılan erken çalışmalarda bu konuda belirgin bir kanıt elde edilememiştir. Patognomonik nörolojik bir test olmadığı gibi elektrofizyolojik çalışmalarda da negatif sonuçlar elde edilmiştir. Ancak, son yıllarda üzerinde en çok araştırma yapılan etiyolojik model de nörolojik fonksiyonlardaki anormallikler olmuştur [50, 75]. Vestibüler, oküler ve propriyoseptif sistem bozuklukları, beyin korteksi, beyin sapı ve omuriliğin proksimali ve arka kolonun tutulumu ile birlikte olan denge sorunlarının hastalığın etiyolojisinde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür [7, 11, 18, 42, 44, 54, 61, 78, 102, 115, 117, 121]. 1978 yılında Sahlstrand ve arkadaşları, adölesan idiopatik skolyozlu hastalarda, elektronistagmografik değerlendirme ile labirentin fonksiyonlarını inceledikleri çalışmalarında gövde dengesinin sağlanmasında anormallik olduğunu belirlemişlerdir [102]. Herman ve arkadaşları, idiopatik skolyozda Vestibüler sistem bozukluğu olduğunu kuvvetle ileri sürmüşlerdir [48]. Samberg ve arkadaşları, elektrostagmografi ile değerlendirdikleri 41 idiopatik skolyozda vestibular son organ bozukluğu olduğunu saptamışlardır [99]. 1984ʼde Yamada ve arkadaşları, 150 hastalık idiopatik skolyoz serilerinde optokinetik nistagmus ve diğer bazı testlerle denge fonksiyonlarını değerlendirmişler, % 79 hastada testlerin bozuk olduğunu saptamışlardır. Bu değer, kontrol grubunda elde edilen % 5ʼlik bozuk test oranına göre oldukça anlamlı bulunmuştur [121].

2009 yılında Lambert ve arkadaşları, lavral dönemde vestibüler sistemleri çıkartılan Xenopus kurbağalarının erişkin yaşta skolyotik deformitelerinin geliştiğini, radyografi ve mikrokompüterize tomografi ile saptadıklarını yayınlamışlar ve bu durumun insan idiopatik skolyoz etiolojisinde bir model olabileceğini ileri sürmüşlerdir (58). İdiopatik skolyoz hastalarında vibrasyon duyusunda da belirgin azalma ve sağ-sol arası asimetri olduğu gösterilmiştir [70, 117]. Byl ve Gray, kompleks denge reaksiyonu ile ilgili farklı duysal durumlarda idiopatik skolyozu olan ve olmayanlar arasında belirgin fark olduğunu göstermişlerdir [14]. Maguire ve arkadaşları, idiopatik skolyozu olan hastaların cerrahileri sırasında yaptıkları elekrofizyolojik incelemelerde uzamış refleks aktiviteleri gösteren anormal bir merkezi süreç olduğunu saptamışlar, bu durumun hastalığın sebebi olabileceğini ileri sürmüşlerdir [68].

Barrack ve arkadaşları ise, idiopatik skoyozlu hastaların proprioseptif duyularındabelirgin azalma olduğunu saptamışlardır (8). Bu bulgular omuriliğin arka kolon fonksiyonlarındaki anormalliğin etiyolojide rolü olduğunu destekler niteliktedir [50]. Ancak Melnnes ve arkadaşları, bu görüşün karşısındadırlar, yaptıkları çalışmalarda idiopatik skolyozlu hastalarda vibrasyon duyusunun normal kişilerden farklı olmadığını göstermişlerdir [68].

Pes Kavus ve diğer bazı ayak deformiteleri de yürüyüşü ve dengeyi olumsuz etkilemektedirler. Diğer taraftan pes kavusun nöromusküler hastalıklarla birlikte görülme sıklığı oldukça yüksektir [18, 50]. Ancak buna karşın pes kavus ile idiopatik skolyozun birlikte görülme sıklığı beklenenden düşüktür. Herman ve arkadaşları, idiopatik skolyozlu hastalarda merkezi sinir sisteminden kaynaklanan bir motor kontrol problemi olduğunu bildirmişlerdir [49]. İdiopatik skolyozlu hastalarda beynin tümünün organizasyonunun asimetrik olduğu ve bunun da motor ve duyu yollarında bozuklukların nedeni olduğu da ileri sürülmüştür [44]. Lee ve arkadaşlarının, 2009 yılında yaptıkları PET-CT çalışmalarında, nöral metabolizma açısında normal hastalarla idiopatik skolyoz hastaları arasında hiçbir fark olmadığı ve idiopatik skolyoz hastalarında beyin fonksiyonlarının normal olduğu belirlenmiştir [59]. Repko ve arkadaşları, 2008 yılında yayınladıkları elektronmikroskopi çalışmalarında, idiopatik skolyoz hastalarında otonom sinir sisteminde miyelin kılıflarında ve akson fibrillerinde kontrollere nazaran önemli morfolojik değişiklikler olduğunu rapor etmişlerdir [93]. Sun ve arkadaşları, Chu ve arkadaşları idiopatik skolyozlu hastaların MR incelemelerinde serebellar tonsillerin normale göre foramen magnumun daha geniş olması nedeniyle normal kişilere göre daha aşağıda yer aldığını, bunun etiyolojide bir yeri olabileceğini ileri sürmüşlerdir [24, 107].

Nöroendokrin fonksiyon bozukluğu
İdiopatik skolyozlu hasta ve ebeveynlerinin normal yaşıtlarına göre daha uzun boylu olmaları, büyüme hormonunun etiyolojide rol oynadığı fikrini doğurmuştur [75]. Skoglandʼın prospektif çalışmasında testosterol düzeyinde artış, büyüme hormon salınımı konusunda aşırı duyarlık olduğu belirlenmiştir [103]. Misol ve arkadaşları, 15 hastalık prospektif çalışmalarında serum büyüme hormon düzeylerinde normallere nazaran idiopatik skolyoz hastalarında bir fark olmadığını saptamışlardır [74]. Willner ve arkadaşları, skolyotik hastalarda serum somatomedin düzeylerinin kontrollere nazaran daha yüksek olduğunu gözlemişlerdir [113]. Diğer taraftan, Skogland ve arkadaşları, somatomedin düzeylerinde bir fark bulamamışlar ve etiyolojide rolü konusunda soru işareti olduğunu ileri sürmüşlerdir [104].

Spencer ve Zorab, 52 idiopatik skolyoz ve 20 sağlıklı kontrol hastasında yaptıkları çalışmada, yaş ve cinsiyete göre serum somatomedin düzeyleri arasında bir fark olmadığını göstermişlerdir [106]. 178 Türk Omurga Cerrahisi Dergisi İdiopatik skolyozda son yıllarda üzerinde durulan diğer önemli teori omurga gelişimindeki Pineal bezden salgılanan melatoninin düzenleyici rolündeki bozukluklardır. Pineal bezden salınan bu nörohormon, diurnal ritme sahiptir (50) . Pineal bezi çıkartılan tavuklarda skolyoz geliştiği saptanmış, bunun sebebinin vibrasyon duyusunda azalma ile paravertebral kaslardaki asimetrik büyüme olduğu ileri sürülmüştür [34-35, 65-67].

İdiopatik skolyozlu hastalarda yapılan çalışmalarda melatonin seviyesinin kontrol grubuna nazaran düşük olduğu belirlenmiştir [67]. Bagnall ve arkadaşları, idiopatik skolyozlu hastalarda hem diurnal hem de nokturnal melatonin düzeylerinin normale göre oldukça düşük olduğunu saptamışlardır [6]. Ancak Hilibrand ve arkadaşları, bu verilerin aksini göstermişler ve melatoninin skolyoz oluşumunda bir etkisi olmadığını ileri sürmüşlerdir [51]. Sadat-Ali ve arkadaşları idiopatik skolyoz hastalarında serum melatonin sevilerinin düşük olduğunu ve bu düşüklüğünün eğriliğin Cobb açısı ile negatif korelasyon gösterdiğini rapor etmişlerdir [97].

Wu ve arkadaşları 2006 yılında ve Qiu ve arkadaşları, 2007 yılında yayınladıkları çalışmada, melatonin reseptör subgrupları MT1 ve MT2ʼnin paravertebral kaslarda, kontrol grubunda simetrik bir yayılım görülürken, idiopatik skolyoz hastasında asimetrik bir yayılım gösterdiğini saptamışlardır. MT2 mRNA dağılımı konkav tarafta daha fazla iken MT1 mRNA dağılımının eğrilik şiddetinden bağımsız olarak benzer olduğu belirlenmiş, bilateral bu asimetrinin yüksek ihtimalle, hastalığa sekonder geliştiğini ileri sürmüşlerdir [85, 119]. Diğer taraftan, 2009 yılında yapılan bir çalışmada, Fagan ve arkadaşları, pinealektomi için tavukların uygun bir model olmadığını, çünkü tavuk omurgalarında disk olmasına rağmen snoviyal intervertebral eklemler içerdiğini belirlemişlerdir [37]. Cheung ve arkadaşları, 18 maymunda uyguladıkları pinealektomi sonrası, 29 ayda melatonin seviyelerinin düştüğünü ancak hiçbir maymun da skolyoz gelişmediğini saptamışlar, bu nedenle daha alt sınıf hayvan modellerinin insan için uygun olmadığını ileri sürmüşlerdir [22]. Raczkowski 2007 yılında idiopatik skolyozlu kız hastalarda yaptığı çalışmada, estrodiol düzeylerinin sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında benzer olduğunu, ancak testosteron düzeylerinin yüksek olduğunu, testosteron düzeyinin değerlendirilmesinin progresyonun belirlenmesinde yardımcı bir yöntem olacağını ileri sürmüşlerdir [91].

Platelet fonksiyon bozukluğu
İdiopatik skolyozlu hastalarda trombosit yapısı ve fonksiyonlarında anormallik saptanmıştır [38, 56, 60, 76, 84, 96]. Kalmodulin, trombositlerde ve adalelerde bulunan kalsiyum bağlayan bir reseptör proteini olup, kontraktil protein sistemi aktin-miyozini düzenler. Eğer bir kasılma bozuk ise hem trombositler, hem de kaslar olumsuz etkilenir [76]. Özellikle rijit ve progresif eğriliklerde kalmodulin düzeyleri önemli ölçüde yüksek bulunmuştur [56]. Acaroğlu ve arkadaşlarının 2009 yılında yayınladıkları çalışmada, 29 idiopatik skolyoz hastasında paravertebral ve platelet örneklerinde melatonin ve kalmodulin düzeyleri araştırılmıştır. Kalmodulinin konveks tarafta yüksek, konkav tarafta düşük olacak şekilde apikal bölgede asimetri gösterdiğini, plateletlerde ise ne kalmodulinin ne melatoninin kontrollere göre farklı düzeyde olmadığını saptamışlardır [2]. Kalmodulin yüksekliğinin etiopatogenezdeki rolü tam olarak bilinmemektedir. Ancak progresyonda etkili olduğu düşünülmektedir. Kindsfather ve arkadaşlarına göre, kalmodulin eğriliğin progresyonunun gösterilmesinde en iyi prediktördür [56]. Lowe ve arkadaşlarına göre kalmudilin platelet aktivasyonunu göstermemektedir, Acaroğlu ve arkadaşlarının da saptadığı gibi eğriliğin apikal bölgesinde asimetrik bir dağılım göstermektedir. Bu durumun nede179 The Journal of Turkish Spinal Surgery ni veya bu yüksekliğin etki mekanizması tam olarak günümüzde açıklığa kavuşturulmamıştır [64]. Konunun aydınlatılması için daha bir çok araştırmaya ihtiyaç olduğu açıktır.

Genetik
Kardeşlerde ve 1. derece yakın akrabalarda da hastalığın saptanması, Beals, Cowell ve arkadaşları, Dickson ve Harrington gibi yazarlara idiopatik skolyoz etiyolojisinde genetik faktörlerin rol oynadığını düşündürmüştür [9, 28, 33, 46]. Bu çalışmaların tamamı kişisel gözlemlere dayalı olup, kanıt düzeyleri düşük klinik çalışmalardır. Ailesel geçişi destekleyen bir diğer bulgu, skolyotik hastaların uzu boylu ebeveynlerin uzun boylu çocuklarında idiopatik skolyoz görülmesidir [4, 20]. Reisenborough ve Wynne-Davies, Boston, Massachusettsʼteki birkaç ailede hastalığın görülmesine dayanarak herediter bir geçişin hastalık için mümkün olabileceğini ileri sürmüşlerdir [94]. Wynne-Daviesʼin daha önce yaptığı epidemiyolojik çalışmalarda hastalığın 1. Derece akrabalarda % 6.9, 2. Derece akrabalarda % 3.7 ve 3. Derece akrabalarda % 1.6 görülme oranı saptamışken [118], bu çalışmada sırasıyla % 11.1, % 2.4 ve % 1.4 insidans olduğu belirtilmiş ve bu durum, dominant veya multifaktoriyel bir geçişin söz konusu olduğunu düşündürmüştür [94]. Cowell ve arkadaşları, 110 idiopatik skolyozlu hastanın 590 ebeveyninde ve ikizinde yaptıkları çalışmada sporadik insidansın % 20 olduğunu bulmuşlardır [27]. 2007 yılında Weiss, idiopatik skolyozlu ikizler üzerinde yaptığı çalışmada, insidansı % 75 bulmuş, ikizlerin bazılarında eğrilik şiddeti ve progresyon paternlerinin tamamen aynı olduğunu, buna karşın muhtemelen fenotipik farklılıklar nedeniyle bir kısmında ise farklı progresyon paternlerine sahip olduğunu saptanmıştır [112]. Diğer taraftan Andersen ve arkadaşları, 1931 ile 1982 yılları arasında Danimarka ikiz kayıtları girmiş 46418 ikizden adresine ulaşılan 34944 çifte anket yollamışlar ve 23204 çiften yanıt almışlar, 220 kişide skolyoz tespit etmişlerdir. Prevalansın % 1.05 olduğunu, konkandansın ise 0.13 olduğunu belirlemişlerdir [3]. Lowe ve arkadaşları son çalışmalarında, genetik geçişin mendelian kurallarına uyan, ancak heterojenik penetrans içeren tek bir gen bozukluğu olduğunu ileri sürmüşlerdir [62]. Ogilvie ve arkadaşları da, 2006 yılında, 145 hastalık serilerinde, % 97ʼsinin ailesel olduğunu, en azından bir majör genin hastalıkta rol oynaması gerektiğini belirtmişlerdir [81]. Kesling ve Reinker, literatürdeki vakaları gözden geçirdikleri meta analiz çalışmalarında 6 ikizde de idiopatik skolyoz olduğunu rapor etmişlerdir [55]. Bu çalışmada monozigot ikizlerde, dizigot ikizlere nazaran eğriliklerin paterninin, ciddiyetlerinin ve progresyon paternlerinin daha uyumlu olduğu da ileri sürülmüştür [55]. DeGeorge ve Fisher, idiopatik skolyozda, genetik bir predispozisyonun varlığından söz edilebileceğin, ancak hastalığa mekanik etkilerle çevresel faktörlerin yol açtığını bildirmişlerdir. Bu çalışmada predispozisyon yaratan en önemli etmenlerden birinin ileri anne yaşı (30-39 yaş) olduğu ileri sürülmüştür [32]. Burwell ve arkadaşları, organ asimetrisi olan hastalarında skolyoz eşlik ettiğini gözlemleyerek, hastalık genetik kökeni olan bir asimetrik gelişim hastalığı olduğunu ileri sürmüşlerdir [13]. Son 10 yıldır, idiopatik skolyoza yol açabilecek spesifik bir genin var olup olmadığı konusundaki araştırmalar yoğunlaşmıştır. Bu yeni çalışmalar, adölesan skolyozun otozomal dominant geçişi ile birlikte ailelerin genomik DNAʼlarını analiz etmek için genetik bağlantıları araştırmaktadır. Şüphe edilen gen bozuklukları nesiller boyu takip edilerek, ilgili bozukluktan sorumlu olup olmadığı izlenmektedir [23, 73114, 122-123].

Ogilvie ve arkadaşları, pedigri çalışmalarında % 97 hastanın ailesel olduğu en azından bir genin idiopatik skolyozla ilgili olabileceğini ileri sürmüşlerdir [81]. Miller ve arkadaşları, omurga yapısındaki bağ dokusu lifleri ve kollojen yapısını oluşturan genlerdeki bir bozukluğun ailesel adölesan idiopatik skolyoza yol açabileceğini ileri sürmüşlerdir [71]. İnsülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I), kemik gelişiminde önemli bir role sahiptir. 2006 yılında Yeung ve arkadaşları, 506 idiopatik skolyoz ve 227 normal kontrol grubunda yaptıkları çalışmada, IGF-I genotipi ile hastalığın ilişkili olmadığını ancak, polimorfizm olan hastalarda eğrilik şiddetinin ve progresyonunun daha fazla olduğunu saptamışlar, bunu omurgadaki hızlı büyümenin etkilediğini ileri sürmüşlerdir [126]. Qiu ve arkadaşları, melatoninin etiolojideki rolü üzerindeki çalışmaları temel alarak melatonin reseptör 1B (MTNR1B) genini araştırmışlardır. Yapılan çalışmada, idiopatik skolyozlu hastalarda kontrollerle karşılaştırıldığında genotipik ve allelik sıklık benzer bulduklarını rapor etmişlerdir. Belki melatonin düzenleyici başka bir gen defekti söz konusu olabileceğini, ancak melatonin reseptör geninde belli bir mutasyona rastlamadıklarını bildirmişlerdir [85]. Ancak reseptör genindeki polimorfizimin idiopatik skolyozla ilişkili olduğunu, ancak eğriliğin şiddeti ile bir korelasyon göstermediğini ileri sürmüşlerdir [86]. 2008 yılında aynı araştırıcılar, bu kez MTNR1A geninin polimorfiziminin idiopatik skolyozla ilişkisini araştırmışlar ve hastalığın oluşumunda ve şiddeti ile ilişkili olmadığını belirlemişlerdir [99].

Qiu ve arkadaşları, 2007 yılında büyüme hormonu reseptörleri ile idiopatik skolyoz arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. 505 idiopatik skolyozlu kız çocuğunda yapılan çalışmada 5 tip polimorfizm taranmış ve kontrolle aynı genotipik ve allelik sıklık olduğunu göstermişlerdir [87]. Aynı araştırmacılar leptin düzeyleri ile de bir genetik ilişki olmadığını saptamışlardır [88]. Qiu ve aradaşları aynı yıl, daha önce adölesan idiopatik skoloyzla ilişkili olabileceği belirtilen 19. kromozomdaki 19p13.3 lokalizesyondaki dipeptidpeptidaz 9 (DPP9) geninin de hastalığın oluşumu ve progresyonu ile ilişkili olmadığını göstermişlerdir [90]. Miller ve arkadaşları tarafından 2006 yılında, kifoskolyoz olan 7 ailenin 53 bireyinin 5, 13, 17 ve 22. kromozomlarda yapılan genomik tarama çalışmasında, 13. kromozomda 5 aday gen bulunmuştur [72].

Wu ve arkadaşları, 202 idiopatik skolyozlu hasta ve 174 sağlıklı kontrolde yaptıkları çalışmada XX genotipik estrojen reseptör geni polimorfizminin kontrollere göre idiopatik skolyozlu hastalarda belirgin yüksek olduğunu, bu genotipe sahip hastalarda boyun 160 cm. , Cobb açılarının ise 40°ʼden fazla olduğunu rapor etmişlerdir [120]. Japonyaʼda estrojen reseptör Alfa geninin Pvull ve Xbal polimorgizminin idiodpatik skolyozla ilişkili olduğu bildirilmiştir. Tang ve arkadaşları ise aksine bu iki polimorfizmin daha geniş bir seride yaptıkları çalışmada idiopatik skolyozla ilişkili olmadığını ileri sürmüşlerdir [109]. 2009 yılında Esposito ve arkadaşları, idiopatik skolyozlu hastalarda, estrojen reseptör geninde hastalıkla ilişkili 4 adet polimorfizm saptamışlardır [36].

Zhang ve arkadaşları, 218 idiopatik skolyozlu hastada yaptıkları çalışmada, estrojen reseptör geni Beta geninin exon OK polimorfizminin hastalıktan şüphe edilmesi için uygun bir indikatör olduğunu, ayrıca bu polimorfizmin hastanın boyu ve eğriliğin şiddetiyle ile ilişkili olduğunu belirlemişlerdir [129]. Gao ve arkadaşları, göz, kalp defektleri, koana atrezisi, gelişme geriliği, genital veya üriner anomaliler ve sağırlıkla giden CHARGE sendromu ile ilişkili 8q12 kromozomunda bulunan kromodomain heliks DNA bağlayıcı protein-7 (CHD-7) polimorfizmi ile idiopatik skolyozun ilişkisini araştırmışlar, hastalığın erken dönem tespitinde önemli bir indikatör olduğu181 The Journal of Turkish Spinal Surgery nu saptamışlardır [41].

Kulkami ve arkadaşları, hirşutizm, öğrenme zorluğu, gelişme geriliği ve CHARGE sendromu ile ilişkisi daha önce gösterilen CHD2 haployetmezliği, farelerde embriyonik dönemde oluşturulmuş ve bu farelerde lordoskolyoz ve gelişme geriliği oluştuğu belirlenmiştir [57]. Auilisa ve arkadaşlaır ise disk dejenerasyonu ile ilgili matriks metaloproteinaz (MMPs) ve interlökin 6 (IL6) gen polimorfizm idiopatik skolyozun genetik predispozusyonunun saptanmasında önemli olduğunu bildirmişlerdir [5].

Wang ve arkadaşları 2008 yılında yayınladıkları, triptofan hidromsilaz 1 (TPH1) ve arilalkilamin N-asetiltranferaz (AANAT) polimorfizmi ile idiopatik skolyozla ilişkisini araştıran çalışmalarında, melatonin sentez bozukluğu ve idiopatik skolyozla kesin ilişki olduğunu belirlemişlerdir [111]. Chen ve arkadaşları, daha önce mutant farelerde skolyozla ilişkisi gösterilen ekstrasellüler matriksin düzenlenmesinde rol oynayan matrilin-1 geninin üzerinde yer alan tagSNP rs1149048 polimorfizminin hastalığın tespitinde ve progresyonun belirlenmesinde kullanılabileceğini rapor etmişlerdir [21].

Marosy ve arkadaşları ise 15q25-26 kromozomunda bulunan aggrecan gen polimorfizminin de idiopatik skolyozla ilişkisi saptamışlardır [69]. Ocaka ve arkadaşları, İngiliz toplumunda, 9 kromozomun q kolunda 31.2-34.2 aralığında ve 17. kromozom q kolu 25.3-qtel arasında gen defektinin idiopatik skolyozla ilişkili olduğunu saptamışlardır [79]. Day ve arkadaşları, Turner sendromu ile ilişkili X eşey genindeki kısa boy geni (SHOX)ʼnin uzun boy ve konjenital skolyozla ilişkili olduğunu göstermişlerdir [30].

Raggio ve arkadaşları, daha önceden idiopatik skolyozla ilişkili olduğu belirlenen 1, 6, 7, 8 ve 14. kromozomlara ilaveten 12. kromozom da da bir lokus olduğunu belirlemişlerdir [92]. Clough ve arkadaşları, 2010 yılında yayınlanan, 1198 üyesi olan 202 skolyoz saptanan ailede yaptıkları çalışmalarında 17. kromozomda tespit edilen lokusun hastalığın etilojisinde önemli rol oynadığını ileri sürmüşlerdir [25]. Sonuç olarak idiopatik skolyozla ilişkili olarak bir çok polimorfizim değerlendirilmiş, bunların hastalığın tespitinde ve progresyonunun belirlenmesinde kullanılabileceği gösterilmiştir. Son 5 yılda, 1., 5., 6., 7., 8., 9., 12., 13.,14., 15. ve 17. kromozomlarda idiopatik skolyozla kesin ilişkisi gösterilen gen defektleri saptanmıştır. Ogilvie göre 2010 yılı Şubat ayında yayınladığı “idiopatik skolyoz ve genetik testle” isimli derleme yazısında artık idiopatik skolyozun bu gün için genetik bir hastalık olduğunun belirlendiğini bu nedenle hastalığa adölesan idiopatik skolyoz yerine “ailesel skolyoz” demenin daha uygun olacağını belirtmektedir.

Hastalığın ilerleyip ilerlemeyeceğini bazı genetik testlerle yukarıda da zikredilen indikatörlere bakılarak belirlenebildiğini, tedavi algoritmasının buna göre yönlendirilebileceğini ileri sürmektedir. Son yıllarda artık gelişmiş ülkelerde ciddi eğrilik sayının neredeyse hiç görülmediğini, ciddi eğriliklerin cerrahi tedavilerinin hala ancak geri kalmış ülkelerde yapıldığını ifade etmektedir [82].

Sonuç
Bu güne kadar, skolyozla birlikte seyreden patolojilerin bir benzerinin idiopatik skolyoza da yol açmış olabileceği fikri yaygın olarak kabul bulmuş ve bu yöndeki araştırmalar yoğunlaşmıştır. Lowe ve Peters, idiopatik skolyozda rol oynayan farklı mekanizmaları şematize etmiştir (Şekil 4) [63]. Vibrasyon gibi derin duyularda azalma giden nörolojik bozukluklar, yüksek ihtimalle hastalığa sekonder gelişen ancak etiopatogenezde de etkisi olduğu düşünülen bağ dokusu bozuklukları, pineal bez malfonksiyonu ve melatonin düşüklüğü, plate182 Türk Omurga Cerrahisi Dergisi let ve kas kasılma fonksiyonları ile ilişkili kamodilinin paravertebral kaslardaki olumsuz etkisi idiopatik skolyoz etiolojisinde rol oynadığı konusunda bir çok çalışma vardır. Son 5 yıldır hastalığın genetik kökeni üzerinde çalışmalar yoğunlaşmış, genotipik bazı polimorfizmlerin hastalığın tespiti ve progresyonunun belirlenmesindeki önemine dair sağlam kanıtlar elde edilmiştir. Bununla beraber; 1.,5., 6.,7.,8.,9., 12., 13., 14., 15. ve 17. kromozomlardaki gen defektlerinin hastalığın nedeni için aday genler olarak belirlenmiştir. Bu gün genetik çalışmalarla progresyon ile ilişkili polimorfik tarama testleri gündemdedir. Yakın gelecekte, seçici dölleme ile skolyoz insidansı giderek azalacağını, progresyon gösterecek eğrilikler önceden saptanarak daha ciddi cerrahi tedavilere gerek kalmadan tedavi edilebileceğini ve belki de hastalığı oluşturan gen defektlerinin tamamen çözülmesi ile hastalığın engellendiği veya yavaşlatıldığı medikal tedavilerin bulunabileceğini düşünmek hayal olmaktan çıkmış gibi görünmektedir.

 Kaynaklar

  1. Aaro S, Dahlborn M. Vertebral rotation: estimation rotation and spinal and rib cage deformity in scoliosis by computerized tomography. Spine 1981; 6(5): 460-467.
  2. Acaroglu E, Akel I, Alanay A, Yazıcı M, Marcucio R. Comparison of the melatonin and calmodulin in paravertebral muscle and platelets of patients with or witout adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2009; 34(18): E659-E663.
  3. Andersan MO, Thomsen K, Kyvik KO. Adolescent idipathic scoliosis in twins:a population-based survey. Spine 2007; 32(8): 927-930.
  4. Archer E, Dickson RA. Stature and idiopathic scoliosis: a prospective study. J Bone Joint Surg 1985; 67-B: 185-188.
  5. Aulisa L, Papaleo P, Pola E, Angelini F, Asulisa AG, Tamburreli FC, Pola P, Logroscino CA. Association between IL-6 AND MMP-3 gene polymorphisms and and adolescent adiopathic scoliosis: a case – control study. Spine 2007; 32 (24): 2700-2702.
  6. Bagnall KM, Raso VJ, Hill DL, Moreau M, Mahood JK, Jiang H, Russell G, Bering M, Buzzell GR. Melatonin levels in idiopathic scoliosis: diurnal ant nocturnal serum melatonin levels in girls with adolescent idiopathic scoliosis. Spine 1996; 21(17): 1974-1978.
  7. Barrack RI, Wyatt MP, Whitecloud TS, Burke SW, Roberts JM, Brinker MR. Vibratory hypersensitivity in idiopathic scoliosis. J Pediatr Orthop 1988; 8(4): 389-395.
  8. Barrack RL, Whitecloud TS III, Burke SW, Cook SD, Harding AF. Proprioception in idiopathic scoliosis. Spine 1984; 9(7): 676-680.
  9. Beals RK. Nasologic and genetic aspects of scoliosis. Clin Orthop 1978; 93: 23-32.
  10. Berman AT, Cohen DL, Schwenter EP. The effect of pregnancy on idiopathic scoliosis: a preliminary report on eight cases and review of the literature. Spine 1982; 7(1): 76-77.
  11. Braun JT, Ogilvie JW, Akyuz E, Brodke DS, Bachus KN. Creation of an experimental idiopathic-type scoliosis in an immature goat model using a flexible posterior asymmetric tether. Spine 2006; 31(13): 1410-1414.
  12. Brinker MR, Willis JK, Cook SD, Whitecloud TS 3rd, Bennett JT, Barrack RL, Ellman MG. Neurologic testing with somatosensory evoked potentials in idiopathic scoliosis. Spine 1992; 17(3): 277-279.
  13. Burwell RG, Dangerfield PH, Freeman BJ, Aujla RK, Cole AA, Kirby AS, Pratt RK, Webb JK, Moulton A. Etiologic theories of idiopathic scoliosis: the breaking of bilateral symmetry in relation to left-right asymmetry of internal organs, right thoracic adolescent idiopathic scoliosis (AIS) and vertebrate evolution. Stud Health Technol Inform 2006; 123: 385-390.
  14. Byle NN, Gray JM. Complex balance reactions in different sensory conditions adolescents with and witout idiopathic scoliosis. J Orthop Res 1993; 11: 215-227.
  15. Bylund P, Jansson E, Dahlberg E, Ericksson E. Muscle fiber types in thoracic erector spinae muscles fiber types in idiopathic and other forms of scoliosis. Clin Orthop Rel Res 1987; 214: 222-228.
  16. Byrd JA. Current theories on the etiology of idiopathic scoliosis. Clin Orthop 1988; 229: 114- 120.
  17. Carpintero P, Entrenas R, Gonzales I, Garcia E, Mesa M. The relationship between pes cavus and idiopathic scoliosis. Spine 1994; 19(11): 1260-1263.
  18. Carpintero P, Mesa M, Garcia J; Carpintero A. Scoliosis induced by asimmetric lordosis and rotation: an experimental study. Spine 1987; 22: 2202-2206.
  19. Carr AJ, Jefferson RJ, Turner-Smith AD. Family stature in ioidpathic scoliosis. Spine 1993; 18: 20-23.
  20. Carr AJ, Ogilvie DJ, Wordsworth BP, Priestly LM, Smith R, Sykes B. Segregation of structural collagen genes in adolescent idiopathic scoliosis. Clin Orthop 1992; 247: 305-310.
  21. Chen Z, Tang NL, Cao X, Qiao D, Yi L, Cheng JC, Qiu Y. Promoter polymorphism of matrilin-1 gene predisposes to adolescent idiopathic scoliosis in a Chinese population. Eur J Hum Genet 2009; 17(4): 525-532.
  22. Cheung KM, Wang T, Poon AM, Carl A, Tranmer B, Hu Y, Luk KD, Leong JC. The effect of pinealectomy on scoliosis development in young nonhuman primates. Spine 2005; 30(18): 2009-2013.
  23. Cheung KM, Wang T, Qiu GX, Luk KD. Recent advances in the aetiology of adolescent idiopathic scoliosis. Int Orthop 2008; 32(6): 729- 734.
  24. Chu WC, Man GC, Lam WW, Yeung BH, Chau WW, Ng BK, Lam TP, Lee KM, Cheng JG. A detailed morphologic and functional magnetic resonance imaging study of the craniocervical junction in adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2007; 32(15): 1667-1674.
  25. Clough M, Justice CM, Marosy B, Miller NH. Males with familial idiopathic scoliosis: a distinct phenotypic subgroup. Spine 2010; 35(2): 162- 168.
  26. Cotrel Y, Dubousset J. CD Instrumentation in Spinal Surgery. Principles, Technicals, Mistakes and Traps. Sauramps Medical, Montpellier, 1992.
  27. Cowell HR, Hall JN, MacEwen GD. Genetic aspects of idiopathic scoliosis. Clin Orthop 1972; 86: 121-131.
  28. Cowell HR, Hall JN, MacEwen GD. Genetic aspects of idiopathic scoliosis. Clin Orthop Rel Res 1972; 86: 121-131.
  29. Czeizel A, Bellyei A, Barta O, Magda T, Molnar L. Genetics of adolescent idiopathic scoliosis. J Med Genet 1978; 15: 424-427. 184 Türk Omurga Cerrahisi Dergisi
  30. Day G, Szvetko A, Griffiths L, McPhee IB, Tuffley J, LaBrom R, Askin G, Woodland P, McClosky E, Torode I, Tomlinson F. SHOX gene is expressed in vertebral body growth plates in idiopathic and congenal scoliosis: implication for the etiology of scoliosis in Turner syndrome. J Orthop Res 2009; 27(6): 807-813.
  31. Deacon P, Flood BM, Dickson RA. Idiopathic scoliosis in three dimensions: a radiographic and morphometric analysis. J Bone Joint Surg 1984; 66-B (4): 509-512.
  32. DeGeorge FV, Fisher RL. Idiopathic scoliosis: genetic and environmental aspects. J Med Genet 1967; 4: 251-257.
  33. Dickson RA. The etiology and pathogenesis of idiopathic scoliosis. Acta Orthop Belgica 1992; 58(Suppl.): 21-25.
  34. Dubousset J, Machida M. Melatonin: a possible role in the pathogenesis of human idiopathic scoliosis. In: Proceedings of the 10th International Philip Zarab Symposium on Scoliosis, abstract 3.19, Oxford University Press, Oxford, 1998.
  35. Dubousset J, Queneau P, Thillard MJ. Experimental scoliosis induced by pineal and dienchalic lesions in young chickens. Its relation with clinical findings in idiopathic scoliosis. Orthop Trans 1983; 7: 7-10.
  36. Esposito T, Uccello R, Caliendo R, Di Martino GF, Groni Carnevale UA, Cuomo S, Ronca D, Varriale B. Estrogen receptor polymorphism,estrogen content and idiopathic scoliosis in human:a possible genetic linkage. J Steroid Biochem Mol Biol 2009;116(1-2): 56-60.
  37. Fagan AB, Kennaway DJ, Oakley AP. Pinealectomy in the chicken: a good model of scoliosis? Eur Spine J 2009; 18(8): 1154-1159.

38.Floman Y, Liebergall M, Robin GC, Eldor A. Abnormalities of aggregation tromboxane A2 synthesis and 14c seratonin release in platelets of patients with idiopathic scoliosis. Spine 1983; 8(3): 236-241.

  1. Ford DM, Bagnall KM, Clements CA, McFadden KD. Muscle spindles in the paraspinal musculature of patients with adolescent idiopathic scoliosis. Spine 1988; 13: 461- 465.
  2. Freeman BL III. Scoliosis and kyphosis. In: Canale ST (Ed.), Campbellʼs Operative Orthopaedics, 3rd Ed., Mosby, St. Louis, 2003, pp: 1757-1779.
  3. Gao X, Gordon D, Zhang D, Browne R, Helms C, Gillum J, Weber S, Devroy S, Swanney S, Dobbs M, Morcuende J, Sheffield V, Lovett M, Bowcock A, Herring J, Wise C. CHD7 gene polymorphisim are associated with susceptibility to idiopathic scoliosis. Am J Hum Genet 2007; 80 (5): 957-965.
  4. Giakas G, Baltzopoulos V, Dangerfield DH, Dorgan JC, Dalmira S. Comparison of gait patterns between healty and scoliotic patients using time and frequency domain analysis of ground reaction forces. Spine 1996; 21(19): 2235-2242.
  5. Gibson JN, McmMaster MJ, Scrimgeour CM, Stoward PJ, Rennie MJ. Rates of muscle protein synthesis in paraspinal muscles: literal disparity in children with idiopathic scoliosis. Clin Sci 1988; 75:79-83.
  6. Goldberg CJ, Dowling FE, Fogarty EE, Moore DP. Adolescent idiopathic scoliosis and cerebral asymmetry: an examination of a transspinal perceptual system. Spine 1995; 20(15): 1685-1691.
  7. Hardley-Miller N, Mims B, Milewicz DM. The potential role of the elastic fiber system in adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg 1994; 76-A: 1193-1206.
  8. Harrington PR. The etiology of idiopathic scolisis. Clin Orthop 1977; 126: 17-25.
  9. He Y, Qiu Y, Zhu Z. Quantitative analysis of type I and II collagen in the disc annulus in adolescent idiohpathic scoliosis. Stud Health Technol Inform 2006; 123-128.
  10. Herman R, Maulucci R, Stuyck J. Vestibular functioning in idiopathic scoliosis. Orthop Trans 1979; 3: 218-222.
  11. Herman R, Mixon J, Fisher A, Maulucci R, Shikata J. Idiopathic scoliosis and the central nervous system: a motor control problem. Spine 1985; 10: 1-14.
  12. Herring JA (Ed.). Tachdjianʼs Pediatric Orthopaedics, 3rd Ed., WB Saunders Company, Philadelphia, 2002, pp; 218-219.
  13. Hilibrand AS, Blakemore LC, Loder RT, Greenfield ML, Farley FA, Hensinger RN, Hariharan M. The role of melatonin in the pathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis. Spine 1996; 21(10): 1140-1146.
  14. Hsu JD, Slager UT, Swank SM, Robinson MH. İdiopathic scoliosis: a clinical morphometric, and histopathological correlation. J Pediatr Orthop 1988; 8: 147-152.
  15. James JI. The etiology of scolisis. J Bone Joint Surg 1970; 52-B (3): 410-419.
  16. Keesen W, Crowe A, Hearn M. Proprioceptive accuracy in idiopathic scoliosis. Spine 1992; 17: 149-155.
  17. Kesling KL, Reinker KA. Scoliosis in twins: a meta-analysis of the literature and report of six cases. Spine 1997; 22: 2009-2015.
  18. Kindsfather K, Lowe T, Lawellin D, Weinstein D, Akmakjian J. Levels of platelet calmodulin for the prediction of progression and severity of adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg 1994; 76-A: 1186-1192.
  19. Kulkami S, Nagarajan P, Wall J, Donavan DJ, Donell RL, Ligon AH, Venkatachalam S, Quade BJ. Disruption of chromodomain helicase DNA binding protein 2 (CHD2) causes scoliosis. Am J Med Genet 2008; 146-A (9): 1117-1127.
  20. Lambert FM, Malinvaud D, Glaunes J, Bergot C, Strake H, Vidal PP. Vestibular asymmetry as the cause of idiopathic scoliosis: a possible answer from Xenopus. J Neurosci 2009; 29(40): 12477-12483.
  21. Lee JS, Kim SJ, Suh KT, Kim IJ, Kim YK. Adolescent idiopathic scoliosis may not be associated with brain abnormalities. Acta Radiol 2009; 20(8): 941-946.
  22. Liebergall M, Floman Y, Eldor A. Functional, biomechanical, and structural anormalies in platelets of patients with idiopathic scoliosis. J Spinal Disord 1989; 2(2): 126-130.
  23. Linstrom J, Freiberg S, Linstrom L, Shalstrand T. Postural control in siblings to scoliosis patients and scoliosis patients. Spine 1988; 13(9): 1070-1074.
  24. Low WD, Chew EC, Kung LS, Hsu LCS, Leong JCY. Ultrastructures of nerve fibers and muscle spindles in adolescent idiopathic scoliosis. Clin Orthop 1983; 174: 217-221.
  25. Lowe TG, Burwell RG, Dangerfield PH. Platelet calmodulin levels in adolescent idiopathic scoliosis (AIS): can they predict curve progression and severity. Summary of an electronic focus group debate of the IBSE. Eur Spine J 2004; 13(3): 257-265.
  26. Lowe TG, Edgar M, Margulies JY, Miller NH, Raso VJ, Reinker KA, Rivard CH. Etiology of idiopathic scoliosis: current trend in research. J Bone Joint Surg 2000; 82-A: 1157-1168.
  27. Machida M, Dubousset J, Immamura Y, Iwaya T, Yamada T, Kimura J. Role of melatonin deficiency in the development of scoliosis in pinealectomised chickens. J Bone Joint Surg 1995; 77-B(1): 134-138.
  28. Machida M, Dubousset J, Immamuro Y, Miyashita Y, Yamada T, Kimura J. Melatonin: a posible role in pathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis. Spine 1996; 21 (10): 1147- 1152.
  29. Machida M, Dubousset, Imamuro Y, Iwaya T, Yamada T, Kimura J. An experimental study in chicken for the pathogenesis of idiopathic scoliosis. Spine 1993, 18(12): 1609-1615.
  30. Maguire J, Madigan R, Wallace S, Leppanen R, Draper V. Inhtraporerative long-latency reflex activity in idiopathic scoliosis demonstrates abnormal central processing: a posible cause for idiopathic scoliosis. Spine 1993; 18: 1621- 1626.
  31. Marosy B, Justice CM, Nzegwu N, Kumar G, Wilson AF, Miller NH. Lack of association between the aggrecan gene and familial idiopathic scoliosis. Spine 2006; 3(13): 1420-5142.
  32. McInnes E, Hill DL, Raso VS, Chetner B, Greenhill BJ, Moreau MJ. Vibratory response in adolescent who have idiopathec scoliosis. J Bone Joint Surg 1991; 73-A: 1208-1212.
  33. Miller NH, Marosy B, Justice CM, Novak SM, Tang EY, Boyce P, Pettengil J, Doheny KF, Pugh EW, Wilson AF. Linkage analysis of genetic loci for kyphoscoliosis on chromosomes 5p13, 13q13.3, and 13p32. Am J Med Genet A 2006; 140(10): 1059-1068.
  34. Miller NH, Mims B, Child A, Milewich DM, Sponseller P, Blanton SH. Genetic analysis of structural elastic fiber and collagen genes in familial adolescent idiopathic scoliosis. J Orthop Res 1996; 14: 994-999.
  35. Miller NH.Genetics of familial idiopathic scoliosis. Clin Orthop Relat Res 2007; 462: 6-10.
  36. Misol S, Ponsetti IV, Samaan N, Bradbury JT. Growth hormone blood levels in patients with idiopathic scoliosis. Clin Orthop Rel Res 1971; 81: 122-125.
  37. Moe JH, Byrd JA. İdiopathic scoliosis. In: Bradford DS, Lonstein JE, Moe JH, Ogilvie JW, Winter RB (Eds.). Moeʼs Texbook of Scoliosis and Other Spinal Deformities. 2nd Ed., WB Saunders Company, Philadelphia, 1987, pp: 191-193.
  38. Muhlrad A, Yarom R. Contractile protein on platelets from patients with idiopathic scoliosis. Haemostasis 1982; 11: 154-160.
  39. Normalli H, Sevastik J, Akrivos J. The length and ash weight of the ribs of normal and scoliotic persons. Spine 1985; 10: 590-592.
  40. OʼBeirne J, Goldberg C, Dowling FE, Fogerty EE. Equilibrial dysfunction in scoliosis- cause or effect? J Spinal Disorder 1989; 2: 184-189.
  41. Ocaka L, Zhao C, Reed JA, Ebenezer ND, Brice G, Morley T, Mehta M, OʼDowd J, Weber JL, Hardcastle AJ, Child AH. Assingnment of two loci for autosomal dominant adolescent idiopathic scoliosis to chromosomes 9q31.2 and 17q25.3-qtel. J Med Genet 2008; 45(2): 87- 92.
  42. Oegema TR, Bradford DS, Cooper KM, Hunter RE. Comparison of biochemistry of proteoglycans isolated from normal, idiopathic scoliotic and cerebral palsy spine. Spine 1983; 8: 378- 384.
  43. Ogilvie J. Adolescent idiopathic scoliosis and genetic testing. Curr Opin Pediatr 2010; 22(1): 67-70.
  44. Ogilvie JW, Braun V, Nelson L, Meade M, Ward K. The search for idiopathic scoliosis genes. Spine 2006; 31 (6): 679-681.
  45. Pedrini VA, Ponseti IV, Dohrman SC. Glycosaminoglycans of intervertebral disc in idiopathic scoliosis. J Lab Clin Med 1973; 82: 938-950.
  46. Peleg I, Eldor A, Kahane I, Muhlrad A, Liebergall M, Floman Y. Altared structural and functional properties of myosins from platelets of idiopathic scoliosis patients. J Orthop Res 1989; 7(2): 260-265.
  47. Qiu XS, Tang NL, Yeung HY, Lee KM, Hung VW, Ng BK, Ma SL, Kwok RH, Qiu Y, Cheng JC. Melatonin receptor 1B(MTNR1B) gene polymorphism is associated with the occurence of adolescent idipathic scliosis. Spine 2007; 32(16): 1748-1753.
  48. Qiu XS, Tang NL Yeung HY, Qin L, Lee KM, Cheng JC. The role of melatonin receptor 1B gene (MTNR1B) in adolescent idiopathic scoliosis: a genetic association study. Stud Health Technol Inform 2006; 123: 3-8.
  49. Qiu XS, Tang NL, Yeung HY, Cheng JC, Qiu Y. Lack of association between the promoter polimorphisim of the MTNR1A gene and adolescent ioidpathic scoliosis. Spine 2008, 33(29): 2204-2207.
  50. Qiu XS, Tang NL, Yeung HY, Qiu Y, Cheng JC. Association study between adolescent idiopathic scoliosis and the DPP9 gene which is located in the candidate region identified by linkage analysis. Postgrad Med J 2008; 84 (995): 498- 501.
  51. Qiu XS, Tang NL, Yeung HY. Qiu Y, Cheng JC. Genetic association study of growth hormone receptor and idiopathic scoliosis. Clin Orthop Relat Res 2007; 462: 53-58.
  52. Qiu Y, Sun X, Qiu X, Li W, Zhu Z, Zhu F, Wang B, Yu Y, Qian B. Decreased circulating leptin level and its association with body and bone mass in girls with adolescent idiopathic scliosis. Spine 2007; 32(24): 2703-2710.
  53. Raczkowski JW. The concentration of testosteron and estrodiol in girls with adolescent idiopathic scoliosis. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28(3): 302-304.
  54. Raggio CL, Giampietro PF,Dobrin S, Zhao C, Dorshorst D, Ghebranious N, Weber JL, Blank RD. A novel locus for adolescent idiopathic scoliosis on chromosome 12p. J Orthop Res 2009; 27(10):1366-1372.
  55. Repko M, Horky D, Krbec M, Chaloupku R, Brichtova E, Lauschova I. The role of the autonomic nervous system in the etiology of idiopathic scoliosis: prospective electron microscopic and morphometric study. Childs Nerv Syst 2008; 24(6): 731-734.
  56. Riseborough EJ, Wynne-Davies R. A genetic survey of idiopathic scoliosis in Boston, Massachusetts. J Bone Joint Surg 1973; 55-A: 974-982.
  57. Saatok T, Dahlberg E, Bylund P, Eriksson E, Gustafsson JA. Steroid hormone receptoır, protein and DNA in erector spinae muscle from scoliotic patients. Clin Orthop Rel Res 1984; 183: 197-207.
  58. Sabato S, Rotman A, Robin GC, Floman Y. Platelet aggregation abnormalities in idiopathic scoliosis. J Pediatr Orthop 1985; 5(5): 558-563.
  59. Sadat-Ali M, al-Haddan I, al-Othman A. Adolescent idiopathic scoliosis. Is low melatonin a cause? Joint Bone Spine 2000; 67(1): 62-64.
  60. Sahgal V, Shah A, Flanagan N, Schafer M, Kane W, Subrami V, Singh H. Morphometric studies of muscle in idiopathic scoliosis. Acta Orthop Scand 1983; 54: 242-251.
  61. Samberg LC, Benitez JT, Leisz MC, Mulowka SM. Study of vestibular function as a prognostic aid in adolescent idiopathic scoliosis. Presented at the 19th Annual Meeting of the Scoliosis Research Society, Orlando, Florida, 1984.
  62. Scogland LB, Miller JA, Shuttner A, Fryklund L. Serum somatomedine A and non-diazable urinary hydroxypoline in girls with idiopathic scoliosis. Acta Orthop Scand 1981; 52: 307- 313.

101.Sevastik B, Xiong B, Sevastik J, Hedlund R, Suliman L. Vertebral rotation and pedicle length asimetry in the normal adult spine. Eur Spine J 1995; 4: 95-97.

  1. Sevastik J, Agadir M, Sevastik B. Effect of rib elongation on the spine. I. Distortion of the vertebral alignment in the rabbit. Spine 1990; 15: 822-825.
  2. Shalstrand T, Ortangren R, Nachemson A. Postural equbilirium in adolescent idiopathic scoliosis. Acta Orthop Scand 1978; 49(4): 354-365.
  3. Skogland LB, Miller JA. Growth related hormones in idiopathic scoliosis: an endocrine basis for accelerated growth. Acta ortop Scand 1980; 51(5): 779-780.
  4. Spencer GS, Zorab PA. Plasma somatomedin activity in normal and scoliotic children. Pediatr Res 1977; 11(8): 883-885.
  5. Spencer GS, Zorab PA. Spinal muscles in scoliosis. Part I. Histology and histochemistry. J Neurol Sci 1976; 30(1): 137- 142.
  6. Sun X, Qiu Y, Zhu F, Wang B, Yu Y, Qian B. Variations of the position of the cerebellar tonsil in idiopathic scoliotic adolescents with a angle >40 degrees: a magnetic resonance imaging study. Spine 2007; 32(15): 1680-1686.
  7. Szalay EA, Bosch P, Schwend RM, Buggie B, Tandberg D, Sherman F. Adolescent with idiopathic scoliosis are not osteoporotic. Spine 2008; 33(7): 802-806.
  8. Tang NL, Yeung HY, Lee KM, Hung VW, Cheung CS, Ng BK, Kwiok R, Guo X, Qin L, Ching JC. A relook into the association of the estrogen receptor [alpha] gene (Pvull, Xball) and adolescent idiopathic scoliosis:a study of 540 Chinese cases. Spine 2006;31(21): 2463- 2468.
  9. Wang H, Wu Z, Zhuang Q, Fei Q, Zhang J, Liu Y, Wang Y, Ding Y, Qiu G. Association study of tryptophan hydroxylase 1 and arylalkylamine N-acetyltransferase polymorphisms with adolescent idiopathic scoliosis in Han Chinese. Spine 2008; 33 (20): 2199-2203.
  10. Weiss HR.Idiopathic scoliosis:how much of a genetic disorder? Report of five pairs of monozgotic twins. Dev Neurorehabil 2007; 10(1): 67-73.
  11. Willner S, Nilsson KO, Kastrup K, Bergstrand CG. Growth hormone and somatomedine A in girls with adolescent idiopathic scoliosis. Acta Pediatr Scand 1976; 65: 547-552.
  12. Wise CA, Gao X, Shoemaker S, Gordon D, Herring JA. Understanding genetic factors in idiopathic scoliosis,a complex disease of childhood. Curr Genomics 2008; 9(1): 51-59.
  13. Woods LA, Haller RJ, Hansen PD, Fukumoto DE, Herman RM. Decreased incidance of scoliosis in hearing-impaired children implications for a neurologic basis for idiopathic scoliosis. Spine 1995: 20(7): 776-780, discussion 781.
  14. Worthington V, Shambough P. Nutrition as an enviromental factor in the etiology of idiopathic scoliosis. J Manipulative Physiol Ther 1993; 16(3): 169-173.
  15. Wu J, Qiu Y, Zhang L, Sun Q, Qiu X, He Y. Assocition of estogen receptor gene plymorphisms with susceptibility to adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2006; 31 (10): 1131- 1136.
  16. Wu L, Qiu Y, Wang B, Yu Y, Zhu Z. Asymmetric expression of melatonin receptor mRNA in bilateral paravertebral muscles in adolescent idiopathic scoliosis. Stud Health Technol Inform 2006; 123: 129-134.
  17. Wyatt MP, Barrack RL, Mubarak SJ, Whitecloud TS, Burke SW. Vibratory response in idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg 1986; 68-B (5): 714-718.
  18. Wynne-Davies R. Familial (idiopathic) scoliosis: a family survey. J Bone Joint Surg 1968; 50-B(1): 4-30.
  19. Xu H, Qiu G, Wu Z, Wang Y, Zhang J, Liu Y, Yang X. Expression of transforming growth factor and core protein of proteoglycan in human vertebral cartilaginous endplate of adolescent idipathic scoliosis. Spine 2005; 30(17): 1973-1978.
  20. Yamada K, Yamamato H, Nakagawa Y, Tezuka A, Kawata S. Etiology of idiopathic scoliosis. Clin Orthop 19884: 184: 50-57.
  21. Yang Y, Wu Z, Zhao T, Wang H, Zhao D, Zhang J, Wang Y, Ding Y, Qiu G. Adolescent idiopathic scoliosis and single-nucleotide polymorphisim of the growth hormone receptor and IGF-1 genes. Orthopaedics 2009; 32(6): 411-418.

123.Yang Y. Wise CA, Gordon D, Finch SJ. A family- based likelihood ratio test four general pedigree structures that allows for genotyping error and missing data. Hum Hered 2008;66 (2): 99-110.

  1. Yarom R, Blatt J, Gorodetsky R, Rubin GC. Microanalysis and x-ray flourescence spectrometry of platelets in disease with elevated muscle calcium. Eur J Clin Invest 1980; 10: 143-147.
  2. Yarom R, Rubin GC. Studies on spinal and peripheral muscles from patients with scoliosis. Spine 1979; 4: 12-21.
  3. Yeung HY, Tang NL, Lee KM, Ng BK, Hung VW, Kwok R, Guo X, Qin L, Cheng JC. Genetic association study of insulin-like growth factor-I (IGF-I) gene with curve severity and osteopenia in adolescent idiopathic scoliosis. Stud Health Technol Inform 2006; 123: 18-24.
  4. Zaleske DJ, Ehrlich MG, Hall JE. Assaciation of glycosaminoglycan depletion and degradative enzyme activity in scoliosis. Clin Orthop Rel Res 1980; 148: 177-181.
  5. Zetterberg C, Anianson A, Grimby G. Morphology of the paravertebral muscles in adolescent idiopathic scoliosis. Spine 1983; 8(5): 457-462.
  6. Zhang HQ, Lu SJ, Tang MX, Chen LQ, Liu SH, Guo CF, Wang XY, Chen J, Xie L. Association of estrogen receptor beta gene polymorphisms with susceptibility to adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2009; 34(8): 760-764.
  7. Zoabli G, Mathieu PA, Aubin CE. Back muscle biometry in adolescent idiopathic scoliosis. Spine J 2007; 7(3): 338-344.

E-mail:cuktu@ada.net.tr
Phone: (+90 533) 024-49-16